母乳性黄疸的诊断和治疗（超全总结）
新生儿高胆红素血症作为新生儿最常见的疾病之一，可见于几乎全部的早产儿及2/3的健康足月儿，多数临床随机研究证实，围生期因素、感染性因素、母乳性黄疸(breast milk jaundice)及ABO血型溶血为其主要危险因素，由于其发病率高、危害性大，引起了社会的普遍关注。
临床上，随着人们对母婴健康意识的不断提高，母乳喂养因其营养全面、免疫强化及利于培养亲子关系等优点逐渐得到了推广，然而，随之而来的是母乳性黄疸的发病率呈逐年上升趋势，并已成为新生儿高胆红素血症的首要危险因素。虽然母乳性黄疸多数预后较好，严重者才需治疗，且随着新药、新技术的引入亦改善了其预后，但仍有研究显示母乳性黄疸有导致轻微中枢神经系统损害的潜在危险。因此，防治黄疸的同时又要确保母乳喂养的成功成为临床诊疗方面的热点之一。本文就目前国内外对母乳性黄疸的综合诊疗研究进行综述。
一、母乳性黄疸的定义和分型
母乳性黄疸于1963年首次由Newman报道，是指发生在健康母乳喂养儿(多为足月儿)中的一种常见的以未结合胆红素(UCB)升高为主的高胆红素血症，其发生率占出生4～7天新生儿黄疸的49.25%。根据不同的发病学说和发病时间，临床上母乳性黄疸可分为早发型及迟发型两类。
1.早发型母乳性黄疸 发生时间与生理性黄疸相似，即生后母乳喂养2～3天时出现，4～7天达高峰。患儿一般情况好，无溶血或贫血表现，血游离胆红素峰值一般为205～342μmol/L，黄疸消退时间晚于生理性黄疸。母亲缺乏喂哺技巧的知识、乳房肿胀、乳头皲裂、新生儿无效吸吮、生后短时间内母乳量有限等因素均可导致新生儿处于饥饿、脱水和营养缺乏状态，使胎粪排出延迟，肠肝循环增加，从而引起新生儿高胆红素血症。该型黄疸严重者可能导致新生儿胆红素脑病。
2.迟发型母乳性黄疸 多于生后母乳喂养6～9天出现，可紧接生理性黄疸发生，亦可在生理性黄疸减轻后再次加重。黄疸多以轻、中度多见，重度较少见，患儿多数一般情况良好，无明显临床症状，但血游离胆红素峰值超过生理范围。该型黄疸持续时间可达4～12周。该型预后良好，很少有可能引起新生儿胆红素脑病。
二、母乳性黄疸的发病机制
目前母乳性黄疸的发病机制尚未完全阐明，根据新生儿黄疸的发生机制，可以推测新生儿母乳性黄疸与母乳本身的成分及与母乳喂养新生儿自身存在的原因有关。目前认为，母乳性黄疸的发病机制主要是新生儿胆红素肠肝循环增加和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)活性异常等学说。
1.新生儿胆红素肠肝循环增加学说 近年来的研究显示，β-葡萄糖醛酸酐酶(β-GD)在母乳性黄疸的发生过程中作用显著。β-GD是一种富含于新生儿小肠内的溶酶体性水解酶，新生儿的β-GD主要来自于母乳，它的主要作用是分解胆红素-葡萄糖醛酸酯链产生UCB。当母乳喂养时，新生儿摄入量及次数的不足可导致肠蠕动减慢，胎便排泄延迟，UCB肠肝循环增加而引发黄疸。此外，肠道中的乳酸杆菌、肠球菌等的主要作用是转化结合胆红素为尿胆原及其氧化物。产生的尿胆原及其氧化物，大部分可随粪便排出，小部分则参与胆红素肠肝循环。母乳喂养儿肠道中的双歧杆菌占绝对优势，但其恰恰缺乏转化结合胆红素为尿胆原的菌群。又因为新生儿小肠中β-GD含量多且活性高，使肠肝循环的负担增加，发生高胆红素血症。
2.UGT活性异常学说最新的研究证实，UGT的基因突变与母乳性黄疸的发生有关。尿苷葡萄糖醛酸基转移酶UGT的基因编码区发生突变，可以导致UGT的结构发生异常，从而使酶的催化结合反应能力降低或缺失。有学者研究显示，新生儿出现位于UGT1A1基因编码区的211GA或AA核苷酸的突变更容易发生早发型母乳性黄疸。但目前关于UGT的研究尚处于起步阶段，仍待进一步论证。
三、母乳性黄疸的诊断和鉴别诊断
由于目前母乳性黄疸的发病机制尚未完全明确，故缺乏特异的实验室指标确诊。因此，首先需要除外感染性、溶血性、免疫性等多种因素方能考虑诊断母乳性黄疸。根据其临床特点，诊断标准主要包括：
①患儿多为足月儿，纯母乳喂养或母乳喂养为主。
②黄疸出现于生理性黄疸期，血清游离胆红素>220.6μmol/L(12.9mg/dl);或黄疸迁延不退，超过生理性黄疸期限仍有黄疸，血清总胆红素>34.2μmol/L(2mg/dl)。
③完善总血清胆红素、结合胆红素、患儿的血常规、网织红细胞、直接Coomb试验、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)、肝功能、甲状腺功能检查，检测孕母的甲、乙、丙肝抗体，血清TORCH，同时检测母、婴血型等，除外可能引起病理性黄疸的其他病因。
④患儿一般情况好，精神食欲正常，生长发育良好。
⑤暂停母乳喂养48～72小时后，黄疸明显消退，血胆红素迅速下降30%～50%，恢复母乳喂养后黄疸再次加重。
早发型母乳性黄疸应注意与以下疾病相鉴别：
①生理性黄疸：最多见，患儿一般情况好，无感染、溶血、贫血等表现，血胆红素水平在生理性黄疸范围内。
②头颅血肿及其他部位皮下出血：主要依靠所见的血肿与早发型母乳性黄疸相鉴别。
③ABO血型不合：黄疸可在生后24小时内出现，进展迅速，血游离胆红素超过生理范围，主要发生于母亲O型血，患儿A或B型血，可伴有贫血，网织红细胞比例上升，直、间接Coombs试验阳性可予鉴别。
④新生儿败血症：常见精神欠佳、吃奶差或拒食、黄疸加重等，黄疸可为其惟一表现，病史中常有胎膜早破、羊水污染、孕母发热或局部感染史，实验室检查白细胞计数及分类可明显增高或显著，血培养、局部感染灶分泌物培养和涂片找细菌，既可作诊断又可作治疗参考。
⑤G6PD缺陷症：我国两广地区发病率高，黄疸出现及高峰时间与早发型母乳性黄疸大致相同，但前者易出现核黄疸，可出现急性溶血，部分患儿有家族史，实验室检查红细胞形态和网织红细胞异常，G6PD测定值低可予鉴别。
⑥半乳糖血症：为常染色体隐性遗传病。主要由半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺陷所致血半乳糖浓度增高。临床表现与早发型母乳性黄疸类似，但生后4～6天即可出现肝大、脾大、呕吐、腹泻、精神差、体重不增或下降，如不停止喂奶病情可迅速加重合并感染而死亡。慢性者有肝、肾损害，白内障，智力低下。此症通过筛查或尿还原糖试验或酶活性测定可与早发型母乳性黄疸鉴别。
⑦Crigler-Najjar(克里格勒-纳贾尔)综合征Ⅰ：本病为常染色体隐性遗传，黄疸较母乳性黄疸出现早且重，生后l～2天即可出现黄疸，短期内血清胆红素可达256.5～598.5μmol/L(15～35mg/dl)，并持续存在。通常需换血，常于1周内死亡，幸存者也有严重的共济失调等神经损害后遗症。
迟发型母乳性黄疸主要应与以下疾病相鉴别：
①婴儿肝炎综合征：大多因病毒通过胎盘传给胎儿或通过产道被感染。以乙肝、巨细胞病毒等多见，其他如风疹、单纯疱疹、柯萨奇等病毒以及弓形虫、梅毒等。起病隐匿，可在数天或3～4周渐见黄疸，可表现为黄疸持续不退或退而复现，可同时伴有呕吐、畏食、体重不增甚至下降，肝脏轻或中度肿大，肝功能异常，TORCH阳性或病毒分离检查可予鉴别。
②甲状腺功能减低症：可无特异临床表现，部分患儿因肌张力低、肠蠕动慢导致胎便排出延迟，胆红素肠肝循环增加而加重黄疸，新生儿甲状腺功能减低筛查或甲状腺功能检查可予鉴别。
四、母乳性黄疸的治疗和预防
1.母乳性黄疸的治疗母乳性黄疸多数预后良好，发生胆红素脑病的可能性较低，故确诊后多数轻症患儿无需特殊治疗。但由于胆红素具有神经毒性作用，故需密切监测患儿的黄疸程度，防止胆红素水平过高引起胆红素脑病。
(1)调整母乳喂养母乳性黄疸与母乳喂养密切相关。美国儿科学会及其他一些研究认为，母乳喂养作为婴儿的最佳喂养方式，需要消除母亲对于母乳性黄疸的恐惧，尽量鼓励和教育母亲进行正确的母乳喂养，而非单纯的停止母乳喂养。美国儿科研究院建议轻、中度黄疸的患儿应该继续给予母乳喂养。对于早发型母乳性黄疸，由于母乳喂养不足导致热卡摄入不足和脱水可增加黄疸的严重程度，故增加喂哺的频率可减少严重高胆红素血症的发生率。美国儿科学会最新新生儿黄疸诊疗指南中提到，对于健康的足月儿或接近足月儿，应鼓励和促进有效的母乳喂养。在生后前几天内，临床医师应鼓励母亲喂哺孩子至少8～12次/天。同时明确反对对无脱水存在的母乳喂养患儿额外补充水分和葡萄糖，认为对于黄疸的消退毫无益处。对于迟发型母乳性黄疸，过去主要为暂停母乳，但在2001年中华医学会儿科学分会新生儿学组推荐的治疗方案中，建议迟发型母乳性黄疸血清胆红素<257μmol/L(<15mg/dl)不需停哺乳，≥257μmol/L时暂停母乳3天，在停母乳期间，母亲需定时吸奶。
(2)光照疗法 光照治疗是降低血清游离胆红素的最简单且有效的方法，通常用于重度母乳性黄疸。(不同出生时龄的足月新生儿和不同胎龄或出生体重的早产儿黄疸干预标准请参阅《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》)。推荐标准光源以蓝光最好(主峰波长为425～475nm)，也可选择白光(波长550～600nm)或绿光(波长510～530nm)。光疗方法主要为单面光疗法、双面光疗法、毯式光纤黄疸治疗法。时间分连续和间歇照射。间歇照射更为合理，临床应用更为广泛。
(3)药物治疗 轻症患儿无需特殊的药物治疗，中、重症患儿治疗可以同其他新生儿黄疸治疗方案。目前常用于治疗新生儿母乳性黄疸的药物主要有：
①肝酶诱导剂，如苯巴比妥、尼可刹米，可以诱导肝细胞中葡萄糖醛酰转移酶的活性增高，促进胆红素的结合，增加肝脏胆红素的清除。
②药用炭、琼脂、蒙脱石散等可阻断胆红素肝肠循环，减少胆红素重吸收。
③微生态制剂如枯草杆菌二联活菌颗粒、双歧杆菌三联活菌散、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片等，可促进新生儿正常肠道菌群的建立，加速肠道内胆红素还原成尿胆原、粪胆原排出体外，并可降低粪便黏度，促进胃肠蠕动，有利于肠道中的胆红素排出。
2.母乳性黄疸的预防 我国随着爱婴医院的建立，母乳喂养得到广泛推行，母乳性黄疸的发病率有增多趋势。虽然母乳性黄疸的预后相对较好，但是仍然给家庭带来经济负担，给母亲哺乳带来心理负担，因此要积极预防母乳性黄疸的发生。目前的做法主要有：①早开奶：生后1小时内进行哺乳。②勤吸吮：生后第1日即需增加哺乳频率，至少达到每日8～12次。③适当补充微生态制剂。④必要时监测胆红素水平。
五、小结
母乳性黄疸的发病机制目前尚未完全明确，早期诊断、适当干预是降低母乳性黄疸及其危害的重要措施。但目前缺乏高敏感性和特异性的临床诊断指标，在实际临床工作中有一定难度。然而，随着人们对母乳性黄疸发生、发展机制认识的不断加深，相信母乳性黄疸的诊断方法也将更加具有特异性、治疗更加具有针对性，也期待更为有效预防母乳性黄疸的手段出现，将黄疸降低到最低程度，确保母乳喂养的顺利进行。
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